1707 setzte er, finanziell unterstützt von Großfürst Cosimo III, sein Studium in Florenz fort, meist gemeinsam mit dem gleichaltrigen Giuseppe Maria Orlandini. In den ersten Monaten des Jahres 1708 wurde in Florenz das Oratorium "Sara in Egitto" aufgeführt, unter den Komponisten so bedeutende Künstler wie A. Caldara, A. Scarlatti, G. M. Casini und eben auch der junge Zipoli.
Im Juni 1708 zog er nach Rom zu Bruder Giuseppe, der im Dienst des Abtes Filippo Baldocci stand. Im November war Zipoli dann schon in Neapel, um weiterhin gefördert vom Großfürsten der Toskana bei Alessandro Scarlatti zu studieren. Er blieb nur wenige Monate sei es wegen persönlicher Differenzen mit dem Maestro, sei es, weil Scarlattis Versuch, sich in Florenz in herausragender Stellung zu etablieren, scheiterte und er mit dem Großfürsten in schlechten Beziehungen stand.
Das Jahr 1709 erlebte Zipoli in Bologna, als Schüler des Mönchs Felice Lavinio Vannucci, dem Verfasser der "Regole per suonare, cantare e comporre per principanti".
Es ist verbürgt, dass er die ersten Monate des Jahres 1710 wieder in Rom verbrachte, wo er bis zu seiner Abfahrt nach Spanien 1716 bei Abt Baldocci lebte. In diesen ersten Monaten lernte er den betagten Bernardo Pasquini kennen, der wenig später im November 1710 starb. Zipoli wurde Mitglied im Orden Santa Cecilia, der ihn mit einer Vesper und einer Messe zu San Carlo beauftragte. Noch im November erhielt er den Posten als Organist von Santa Maria di Trastevere. Auch 1712 und 1713 vertraute ihm der Orden Santa Cecilia nella Chiesa San Carlo ai Catinari, Sitz der Bruderschaft, die Komposition zu Vesper und Messe an San Carlo an. In der Fastenzeit des Jahres 1712 stellte Zipoli in der Kirche Santa Maria in Vallicella zunächst sein Oratorium "Sant'Antonio di Padova" vor und präsentierte noch im selben Jahr in der Kirche San Girolamo della Carità das Oratorium "Santa Caterina Vergine e Martire". In diesen Jahren hatte er engen Kontakt zu den Arkadiern, was sich vor allem in seinen Kantaten für Solostimme und Generalbass widerspiegelt.
Im Januar 1716 veröffentlichte er in Rom seine "Sonate d'Intavolatura per Organo e Cimbalo". Deren Widmung an die Principessa Strozzi (und das Sujet der Kantate "Delle offese a vendicarmi") haben, obwohl über die Beziehung nichts weiter bekannt ist, die Fantasien beflügelt. Zu dieser Zeit war er Organist der Chiesa del Gesù in Rom, was allerdings nur durch die Titelseite der Sonaten belegt ist; wie lange er dieses Amt ausgeübt hat, ist nicht bekannt.
Im April 1716 verließ er Rom, ging zunächst nach Genua und dann nach Sevilla, wo er in den Jesuitenorden eintrat und sich fast ein Jahr lang aufhielt.
Im April 1717 trat er mit Pedro Lozano (der zu einem der wichtigsten Geschichtsschreiber der Jesuiten werden sollte) und mit G. B. Primoli die dreimonatige Überfahrt nach Rio de la Plata in Argentinien an. In der Einschiffungsurkunde findet sich die einzige Beschreibung von Zipolis Äußerem: "Domenico Zipoli, von mittlerer Größe, zwei Leberflecke auf der linken Wange". Im Juli erreichte er Buenos Aires und ließ sich im August in Cordoba nieder, dem Sitz des Noviziats und der Universität, wo er seine theologischen Studien fortsetzen sollte (er war noch Student). Hier entwickelte er auch musische Aktivitäten, wahrscheinlich als Organist, Kapellmeister und Komponist, was den Abschluss seiner theologischen Studien verzögert haben dürfte. Seine Kompositionen erlangten großes Ansehen in der jesuitischen Welt.
1725 erkrankte Zipoli, möglicherweise an Tuberkolose. Er starb am 2. Januar 1726 im Alter von wenig mehr als 37 Jahren. Wo ihn der Tod ereilte, ist nicht mit Sicherheit überliefert. Er könnte sowohl in Cordoba gestorben sein als auch auf der Estancia Santa Catalina, einem Ort der Kontemplation für die Jesuiten, 50 km von Cordoba entfernt. Es ist denkbar, dass man ihn dorthin zur Genesung gebracht hatte. In diesem Fall wäre Zipoli auf dem Friedhof von Santa Catalina begraben; aber bis heute ist sein Grab nicht gefunden worden.
(Marco Pratesi)